研究设计和基线特征

SMARTEST研究是一项在瑞典开展的登记型随机临床试验（RRCT），采用前瞻性随机、开放标签、终点盲法评估（PROBE）设计，旨在比较达格列净（10 mg/d）与二甲双胍（目标剂量1000~3000 mg/d）作为早期T2DM一线治疗对并发症的影响[2,3]。研究共纳入2072例病程<4年、无已确诊心肾疾病的患者，按1:1随机分配至达格列净组（1029例）或二甲双胍组（目标剂量1000~3000 mg/d，1043例），平均随访3.8年[1]。

入组患者平均年龄约61岁，基线HbA1c约47 mmol/mol（约6.5%），体重指数（BMI）约31 kg/m2，中位糖尿病病程约11~12个月；A层（药物初治）占29.2%，B层（既往单药治疗）占70.8%，其中B层99.5%人群此前已使用二甲双胍[1,3]。两组间各基线指标均衡（详见表1）。

表1. SMARTEST研究受试者基线特征

核心疗效：达格列净未展现优效，

二甲双胍结局表现相当

研究的主要复合终点为全因死亡、主要心血管不良事件（MACE，包括心肌梗死、卒中、心衰）以及肾病、视网膜病变、糖尿病足等微血管疾病。最终结果显示，达格列净组与二甲双胍组的主要复合终点风险比（HR）为1.04（95%CI：0.90~1.18，P=0.61），未达统计学显著性，两组结局表现相当（图1）[1]。

图1. 主要复合终点（全因死亡、MACE或微血管疾病）的累积发生率曲线

注：红线代表达格列净组，蓝线代表二甲双胍组；两组HR 1.04（95%CI：0.90~1.18），P=0.61

主要复合终点各组分分析结果亦显示两组间无显著差异：全因死亡HR 1.24、MACE HR 1.01、微血管合并事件HR 1.02（各HR的95%CI均包含1）（图2）[1]。预设亚组分析（涵盖基线HbA1c、年龄、eGFR、性别等分层）亦未显示主要复合终点存在显著的交互作用（交互作用P>0.05），提示两组疗效相当的结论在不同基线特征人群中保持一致；值得关注的是，在HbA1c>52 mmol/mol亚组，二甲双胍组呈现潜在优势趋势（图3）[1]。

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图2. 主要复合终点各组分（全因死亡、MACE、微血管疾病并发症）的累积发生率曲线

注：红线代表达格列净组，蓝线代表二甲双胍组；各HR的95%CI均包含1

图3. 主要复合终点预设亚组分析

注：展示各亚组达格列净对比二甲双胍的HR及95%CI，交互作用P值均不显著

安全性与停药结局：

总体安全可控，耐受性特征不同

研究总体安全性良好，两组严重不良事件（SAE）发生率平衡（18.2% vs. 19.8%），特别关注不良事件（骨折、糖尿病住院、酸中毒、低血糖、截肢）均罕见且组间相似，未发生非预期严重不良反应[1]。达格列净组因不良事件导致停药的比例高于二甲双胍组（9.5% vs. 4.9%），其中以某些感染性和寄生虫性疾病（2.7%）以及泌尿生殖系统问题（2.6%）更为突出（图4），二甲双胍则以胃肠道症状为主[1]。

图4. 因不良事件导致停药情况

专家述评：二甲双胍在早期T2DM治疗中的定位再思考

EASD2026公布的SMARTEST研究为早期T2DM一线用药提供了首项头对头硬终点证据，达格列净在主要复合终点、全因死亡、MACE以及微血管并发症方面均未显示出优于二甲双胍的获益，两组疗效相当（HR 1.04，95%CI：0.90~1.18）[1]。二甲双胍在早期T2DM心血管和微血管联合结局方面显示出与达格列净相当的保护作用，进一步印证了二甲双胍的基石地位。UKPDS证实，早期强化降糖可显著降低微血管并发症风险，并带来大血管遗留获益[4-6]。SMARTEST中93.7%复合终点为微血管事件[1]，两组结果相当再次表明，在早期低风险人群中，充分降糖即是并发症预防的核心策略。围绕该策略的临床落地，以下从疗效、心肾保护、安全性与依从性三个维度展开评述。

疗效：以血糖达标为核心，

二甲双胍的降糖优势与联合灵活性

实现HbA1c达标是早期管理的核心目标。二甲双胍单药降HbA1c约1.0%~1.5%，疗效确切且低血糖风险低[7,8]。SMARTEST中二甲双胍滴定至充分剂量，达到与达格列净结局相当的终点保护[1]；基线血糖较高亚组（HbA1c>52 mmol/mol）更易观察到二甲双胍具有潜在优势的趋势（HR 1.37，95%CI：0.97~1.93）（图3）[1]，这与其强效降糖特性一致。此外，二甲双胍可与SGLT2i、GLP-1RA等多种药物联用[7,8]，是全程血糖管理的可靠基础，能随疾病进展灵活调整。

心肾保护：

二甲双胍的基础作用与风险分层管理

SGLT2i的心肾保护作用已在合并心衰、CKD或ASCVD的高危人群中得到证实[9-12]。这些研究证据中，SGLT2i通常与二甲双胍联用，以减轻血糖控制不佳的不良结局并改善心肾结局，但作为一线单药治疗的证据有限[13]。SMARTEST纳入无已确诊心肾疾病的早期T2DM患者，终点主要由微血管事件驱动，二甲双胍显示出与达格列净相当的保护作用[1]。该结果反映，在早期低风险人群中，以二甲双胍为基础的降糖策略已能提供充分的微血管保护；二甲双胍本身亦具有心血管获益循证证据，其长期保护作用不容忽视[4-6]。临床治疗应回归风险分层：心肾疾病高危患者优先联合SGLT2i或GLP-1RA[9-12]；无心肾合并症或低风险患者，二甲双胍单药或联合是合理基础方案。

安全性与长期依从性：

二甲双胍的长期管理优势

长期依从性直接影响远期结局。SMARTEST中达格列净组因不良事件停药率高于二甲双胍组（9.5% vs. 4.9%），泌尿生殖系统感染更是主要原因（2.6% vs. 0.1%）[1]，引发对其长期依从性的思考。二甲双胍虽可致胃肠道反应，但多可耐受或经缓释剂型缓解[7,8]。更重要的是，二甲双胍历经近70年验证，具备低血糖风险低、老年成熟管理路径[14]及入选WHO基本药物清单[15]等综合优势，共同构筑了其长期治疗的坚实基础。

以患者为中心的个体化治疗是慢病管理的核心原则。SMARTEST研究的价值是让我们重新审视早期T2DM的治疗策略，应当基于患者的疾病阶段、基础风险和现实治疗目标，而不是简单追逐药物更新和盲目的泛化应用。

SMARTEST研究显示，在早期、无明确心肾疾病的T2DM人群中，达格列净没有在主要心血管-微血管复合终点上展现出优于二甲双胍的临床获益；各项终点组分、关键次要终点和不同基线特征的预设亚组分析也没有显示达格列净的治疗优势。这提示，新药的器官保护获益不能无限制外推，SGLT2i在特定高危人群中的证据不能直接平移到完全没有靶器官损伤的低危早期糖尿病人群。与此同时，经典一线药物二甲双胍则展现出与SGLT2i相当的长期远期结局保护能力，充分印证了其在早期糖尿病慢病管理中的稳定性与可靠性。

二甲双胍的基石地位并非来自惯性，也不是对新治疗手段的拒绝，而是考察临床决策重要维度的结果：强效可靠的降糖疗效、低血糖风险低、轻度优化体重、长期用药经验丰富、可及性好、易于坚持，并且在早期T2DM大血管-微血管综合结局方面与SGLT2i相当。

这项重磅头对头研究让二甲双胍的价值更加清晰：对于大多数早期T2DM患者，以二甲双胍为治疗基础管理好血糖，再结合心肾风险、体重情况、药物耐受程度和患者意愿进行个体化调整，才是目前稳健而有证据支撑的临床路径。

参考文献

1. Results of the SMARTEST trial: Should metformin be replaced by SGLT2 inhibition as first-line treatment in type 2 diabetes? Symposium presented at EASD2026, October 1st.

2. Sundström J, et al. A registry-based randomised trial comparing an SGLT2 inhibitor and metformin as standard treatment of early stage type 2 diabetes (SMARTEST): rationale, design and protocol. J Diabetes Complications. 2021; 35(10): 107996.

3. Eriksson JW, et al. SGLT2 inhibitor or metformin as standard treatment in early-stage type 2 diabetes? Baseline data in SMARTEST, a novel, decentralised, register-based randomised trial on prevention of diabetic complications. Diabetes Obes Metab. 2026; 28(2): 1327-1338.

4. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998; 352(9131): 854-865.

5. Holman RR, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-1588.

6. Adler AI, et al. Post-trial monitoring of intensive glycaemic control in type 2 diabetes extended from 10 years to 24 years (UKPDS 91). Lancet. 2024; 404(10448): 145-155.

7.《二甲双胍临床应用专家共识更新专家组》. 二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）. 中华内科杂志. 2023; 62(6): 619-630.

8. 中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南（2024版）. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(1): 16-139.

9. McMurray JJV, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2019; 381(21): 1995-2008.

10. Heerspink HJL, et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2020; 383(15): 1436-1445.

11. Wiviott SD, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019; 380(4): 347-357.

12. Zinman B, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373(22): 2117-2128.

13. Ceriello A, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2025; 222 Suppl 1: 112152.

14. 国家老年医学中心, 等. 中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）. 中华糖尿病杂志. 2024; 16(2): 147-189.

15. World Health Organization. WHO Model List of Essential Medicines. 23rd ed. Geneva: WHO; 2023.

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